鉑類藥物因其獨特的抗癌機制和廣泛的抗癌譜，成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，作為基本藥物被廣泛用於肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療。

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　　為瞭促進藥師進入臨床團隊，規范鉑類藥物在臨床上的使用，廣東省藥學會組織省內醫療機構專傢通過分析臨床常用鉑類藥物的藥學特點，制定瞭《鉑類藥物臨床應用與不良反應管理專傢共識》。

　　以下為該專傢共識中關於鉑類藥物的不良反應及處置方法的內容。

　　血液學毒性

　　血液學毒性是鉑類衍生物最常見的不良反應之一，患者用藥後可能出現不同程度的粒細胞減少、血小板減少、貧血等癥狀，與順鉑和奧沙利鉑相比，卡鉑、奈達鉑和洛鉑對骨髓的抑制作用較強，特別是血小板減少，屬劑量限制性毒性。

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　　常見鉑類所引起的骨髓抑制的臨床特征見表5。

　　鉑類藥物引起粒細胞減少、血小板減少、貧血等癥狀的處理原則與其它細胞毒類藥物類似。

　　粒細胞減少：需根據患者粒細胞減少的程度、疾病類型、化療方案、患者是否具有高危因素以及治療的目的等因素進行綜合判斷，對於有指征的患者可考慮使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)預防或治療化療引起的粒細胞減少，必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。

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　　血小板減少：對於高出血風險的血小板減少患者，應根據其血小板計數及出血情況，考慮在未出血前預防性輸註血小板;一些藥物如重組人白介素-11、重組人促血小板生長因子，對於血小板的恢復有一定的幫助;必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。

　　貧血：根據貧血嚴重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對既往治療的反應等因素進行綜合判斷。一般來說，輕度貧血、中度不伴隨嚴重癥狀的貧血可選用促紅細胞生成素(EPO)，EPO治療無效的慢性癥狀性貧血以及沒有時間和機會接受EPO治療的嚴重貧血可考慮輸血治療。

　　非血液學毒性

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　　消化道反應

　　惡心、嘔吐：化療相關性惡心嘔吐(CINV)是鉑類藥物最常見的不良反應之一，根據藥物引起CINV的發生率，鉑類藥物屬於中-高致吐級別細胞毒藥物，具體見表6。

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　　與大部分的細胞毒藥物相似，鉑類藥物引起的CINV按發生時間分為急性(給藥24h內)、延遲性(給藥24h後)、預期性、爆發性、難治性5類，應用NK-1受體拮抗劑(如：阿瑞匹坦)、5-HT3受體拮抗劑(司瓊類藥物)、腎上腺皮質激素(如：地塞米松)、多巴胺受體抑制劑(如：甲氧氯普胺)、精神類藥物(如：氟哌啶醇、奧氮平等)以及抗組胺藥(如：苯海拉明、異丙嗪)等藥物，可以對鉑類藥物引起的CINV起到預防與治療作用。

　　腹瀉：鉑類藥物可引起腹瀉。其中奧沙利鉑(發生率為41%，III°及以上為5%)引起化療相關性腹瀉的發生率較高，卡鉑(6%)、奈達鉑(5%)、洛鉑(3.5%)、順鉑(<1%)的發生率較低。發生腹瀉一般常規給予洛哌丁胺(易蒙停)治療，首劑4mg，以後每2小時2mg，末次腹瀉後再服6次，但用藥時間不超過48小時;嚴重腹瀉時若易蒙停治療失敗，推薦使用奧曲肽100-150μg，皮下註射，Q8h;同時需註意水電解質平衡，伴發熱或嚴重中性粒細胞減少時，考慮使用抗菌素。

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　　肝毒性

　　鉑類藥物引起的肝臟毒性主要表現為肝酶(ALT/AST/ALP)或膽紅素(TB)的升高，多表現為一過性、可逆性的改變，其中卡鉑、奧沙利鉑的肝功異常發生率較高，分別為24%與46%。奧沙利鉑引起的肝損傷可出現特征性的“藍肝”，與奧沙利鉑損害肝竇內皮細胞引起肝竇阻塞綜合征(HSOS)有關，臨床上常表現為肝區疼痛、體重增加、腹水、肝腫大和黃疸;病理學特征為肝竇擴張充血、小葉中央靜脈纖維性阻塞、竇周纖維化、小葉中央肝細胞壞死等。

　　懷疑鉑類藥物引起的肝損傷，出現以下任何一項者需停用可疑藥物：

　　①ALT或AST>8ULN;

　　②ALT或AST>5ULN，持續2周以上;

　　③ALT或AST>3ULN，並且TBIL或INR升高至1.5-2倍ULN;

　　④ALT或AST>3ULN，並有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹疼痛的征象，或發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多。

　　肝損傷急性期建議使用解毒抗氧化護肝藥聯合抗炎護肝藥物治療，待血清生化指標穩定或好轉，可改用抗炎護肝藥物聯合多烯磷脂酰膽堿等必需磷酯類藥物治療，一般不主張同時使用三聯以上的護肝藥物。鉑類藥物主要經腎臟排泄，目前尚無肝功能異常情況下的鉑類用藥劑量調整方案，原則上待肝ALT/AST、ALP降至1級，TB恢復正常後可開始下一周期化療。

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　　腎毒性

　　腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，因此腎臟很可能受到鉑類藥物的損害，臨床上主要表現為血肌酐升高、低鎂血癥、蛋白尿等。順鉑引起的腎毒性發生率為28-36%，卡鉑為27%、奈達鉑為10-15%，奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見。

　　腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，無論急性腎毒性還是慢性腎毒性均與順鉑作用有關。水化可以減少順鉑引起的急性腎功能衰竭。一般來說，順鉑劑量>50mg/m2時即需要水化，否則可能引起不可逆的腎臟損害。許多學者對不同水化方案進行瞭研究：生理鹽水、高張生理鹽水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化 方案均能有效降低順鉑引起的腎毒性，由於不同臨床試驗中對腎毒性的定義、順鉑的給藥劑量、以及患者人群的差異，目前對於順鉑水化尚無統一的標準方案，水化的目的是保證患者有足夠的尿量(順鉑治療後至少6小時內尿量在100-200ml/h之間)。因此總的來說，水化方案需結合患者的具體情況：腎功能、化療前血容量、患者是否對“鹽負荷”存在禁忌(如：失代償心臟疾患、全身水腫)、患者對口服補液的依從性等進行實施。

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　　神經毒性

　　鉑類藥物會引起不同程度的神經損害，主要表現為外周神經毒性、聽力下降、中樞神經毒性。不同鉑類藥物引起神經損傷的發生率和類型不同，其中奧沙利鉑、順鉑的神經毒性最為常見，卡鉑在常用劑量下神經毒性少見，奈達鉑、洛鉑引起的神經損害的報道較少。不同鉑類發生神經毒性的臨床特征見表7。

　　順鉑的神經毒性呈劑量依賴性，癥狀通常出現在接受累積劑量達500-600mg/m2的患者中。順鉑誘導的周圍神經病變主要是對感覺神經的損害，臨床表現為麻木感、麻刺感、振動感和深部腱反射的減弱，嚴重者可發展為感覺性共濟失調。神經病變通常可逆，但往往需要1年甚至更長的時間才能恢復。氨磷汀、維生素E、谷胱甘肽可能對順鉑引起的外周神經毒性起到保護作用，但療效目前尚不確切。抗抑鬱藥如度洛西汀可用於治療順鉑引起的神經性疼痛。

　　神經毒性也是奧沙利鉑的主要劑量限制性毒性，主要表現為：

　　急性神經毒性：表現為一過性的感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，或發生急性咽喉感覺異常綜合征，該綜合征(發生率為1-2%)主要特征是伴吞咽困難和/或呼吸困難的主觀感覺，但無任何呼吸困難的客觀征象(無發紺或缺氧癥的發生)，也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣(無喘鳴或哮鳴)。急性神經毒性發生的可能性與嚴重性與奧沙利鉑的給藥劑量及輸註速度有關;遇冷更容易觸發急性神經毒性或使癥狀加重。85-95%的患者在輸註的數小時內會出現，但一般為輕度，在幾小時或幾天內可緩解。延長輸註時間(6h輸註)可減少咽喉感覺異常的發生。

　　慢性神經毒性：與奧沙利鉑的累積給藥劑量密切相關，當累積劑量為750mg/m2時，15%的患者會出現，當累積劑量達1170mg/m2時，50%的患者會出現，主要表現為初始時肢體感覺麻木和感覺異常持續不退，隨後發生震蕩感受降低、本體感受遲鈍、精細分辨力減退。發生慢性神經毒性的患者大部分可恢復，中位恢復時間為治療終止後13周。鈣鎂合劑、抗癲癇藥、谷胱甘肽、α-硫辛酸、維生素E、氨磷汀、神經生長因子等藥物對奧沙利鉑引起的慢性神經毒性可能有緩解作用，但療效目前均不確切。臨床目前采用間歇使用奧沙利鉑的“打打停停”(“Stop and Go”)策略給藥，以提高患者發生慢性神經毒性的累積劑量的閾值，對療效影響較小或不受影響。抗抑鬱藥如度洛西汀可用於治療奧沙利鉑引起的神經性疼痛。

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　　過敏反應

　　鉑類藥物引起的過敏反應屬I型過敏反應，由IgE介導，通常在化療開始數個療程後出現，主要表現為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等，詳見表8。

　　發生I-II級過敏反應的患者，下一程化療仍可以繼續給予鉑類藥物，可采用以下方法降低過敏反應再次發生的風險：

　　①延長鉑類藥物的輸註時間;

　　②給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等藥物進行“預處理”，需要註意的是上述方法並不能完全避免過敏反應的發生，患者在化療過程中仍需註意嚴密監護。

　　發生III-IV級過敏反應的患者不應再重新使用鉑類藥物。一些文獻報道“脫敏療法”對鉑類所致的超敏反應的患者進行再治療，但是鉑類藥物再治療的成功率較低。

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　　其他

　　血管刺激性：大部分鉑類藥物屬於血管刺激劑，輸註過程中可引起疼痛，其中高濃度順鉑(>0.5mg/ml)屬於發皰劑，奧沙利鉑的性質介於發皰劑/刺激劑之間，罕見引起組織壞死的報道。鉑類藥物在輸註過程中應註意防止外滲，發生外滲時的處理方法如下：

　　①立即停止輸註，不要沖管，避免外滲部位加壓;

　　②抬高患肢，保留針頭，盡量回抽滲漏在皮下的藥液;

　　③局部冷敷(【註】奧沙利鉑遇冷刺激會誘發神經毒性，應采取局部熱敷的方法)，15-20min/次，一日至少4次;

　　④一些解毒劑(如：10%硫代硫酸鈉局部註射：通過保留的靜脈通道每外滲1ml，註射2ml;若已拔針則采用皮下註射)可以減少順鉑、卡鉑外滲造成的損害。

　　電解質紊亂：電解質紊亂常見於順鉑與卡鉑。低鎂血癥是順鉑最常見的電解質異常，與劑量有關，也可發生在一次單一治療後，與順鉑造成腎小管損傷幹擾鎂的重吸收有關，低鎂血癥患者可發生手足抽搐，化療過程中應註意血電解質特別是血鎂的監測。卡鉑不會對腎小管造成累積性的損傷，血清電解質可發生20-29%的暫時性降低，特別是鈉、鉀、鎂、鈣。

　　脫發：鉑類藥物引起脫發的風險普遍較低：順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑單藥化療脫發的發生率分別為<1%、3%、0.1-5%、2%;兩個小樣本研究顯示，洛鉑在肺癌患者脫發發生率為26-33%，但在其它類型瘤種化療過程中未觀察到這一現象。

　　致突變、致畸和致癌作用：鉑類衍生物都具有致突變、致畸和致癌作用。以順鉑或卡鉑為基礎的卵巢癌化療，中度白血病發生的危險性上升4倍;奧沙利鉑給藥後數月或數年，可引發白血病、肺纖維化。